Παρά τις βοηθητικές καθοδηγητικές οδηγίες που καθιστά μια μελαγχρωματική βλάβη ως ύποπτη, πρακτικά παραμένει αδύνατο να καθοριστεί τέτοια βλάβη με βεβαιότητα ως μελάνωμα από την κλινική εξέταση μόνο, ακόμη και από τον πιο έμπειρο ειδικό. Αρκετές ύποπτες μελαγχρωματικές βλάβες τελικά αποδεικνύονται καλοήθεις. Η διάγνωση τεκμηριώνεται μόνο με τη χειρουργική αφαίρεση και την ιστολογική εξέταση της βλάβης με ύποπτα κλινικά χαρακτηριστικά. Συνήθως αφαιρείται με τοπική αναισθησία ολόκληρη η βλάβη και μόνο σε ειδικές περιπτώσεις ένα τμήμα της για να σταλεί για ιστολογική εξέταση. Η εξέταση από τον παθολογανατόμο θα δείξει εάν πρόκειται για μελάνωμα. Η ιστολογική εξέταση προσφέρει πληροφορίες που σχετίζονται με την πρόγνωση και χρησιμοποιούνται για τον σχεδιασμό της κατάλληλης θεραπείας του ασθενούς. Συμπερασματικά, μόνο η βιοψία της βλάβης μπορεί να μας πει με σιγουριά εάν πρόκειται για μελάνωμα